[摘要]目的：妊娠高血压综合征是产科严重危害母婴健康的疾病，为产妇四大死因之一。本文旨在回顾药物治疗的进展历程。方法：本文就近十年来有关文献报道对该病的发病学说、药物治疗及对胎儿的影响等进行了综述。结论：由于其病因迄今未被阐明，因而其治疗无突破性进展，仍以解痉、降压、扩容、适时终止妊娠为主要原则。 

[关键词] 妊高征；药物治疗；胎儿 

 

妊娠高血压综合征是指妊娠20周以后发生的高血压、蛋白尿、浮肿，严重时出现抽搐和昏迷者称为妊娠高血压综合征（Pregnancy-InducedHypertension Syndrome,PIH），简称妊高征。 

 

在近20年的妊高征研究中，国内外文献及著作对其称呼不一，如有水肿、蛋白尿、高血压综合征（Edema-proteinuria-hypertension syndrome, EPH-syndrome）、免疫妊娠病（Immunogestosis）等。国内于1983年统一命名为“妊娠高血压综合征”。妊高征是产科领域的常见病，也是引起孕产妇死亡的重要原因之一，在治疗期间所用药物的安全性对于临床合理用药、提高治愈率、降低胎儿死亡率至关重要。 

 

1妊高征的流行病学 

 

妊高征的发病率国外文献近年报道为3.2％～12.6％[1]；美国报道为7％；我国在1984～1988年对25个省市370万人群调查的发生率为9.4％。产妇死亡率根据中国妊高征所致的直接死亡率为9.47/万，死亡原因顺序为产科出血、妊高征、心脏病、产褥感染。妊高征为第二死因[2]。 

 

妊高征与围生儿的死亡率之间存在密切关系。据国内文献报道，妊高征围生儿死亡率为16.6‰，其中死胎4.3‰，死产为3.5‰，新生儿死亡8.8‰。另外研究发现，妊高征的严重程度也与围生儿死亡率相关，轻度妊高征的围生儿死亡率为16.4‰，中度为26.4‰，重度为51.5‰，其中宫内发育迟缓（IUGR）围生儿死亡率明显增高[3]。 

由于妊高征病因尚未明确，命名和分类尚未统一，我国参照WHO 的建议分类标准，于1983年第三届妊娠高血压综合征科研协作组会议讨论统一分类如下[1]： 

 

(1)轻度妊高征：血压＞17.3kPa（140mmHg），或较基础血压升高4.0/2.0kPa(30mmHg/15mmHg)，可伴有轻度蛋白尿及水肿，无自觉症状。 

 

(2)中度妊高征：血压18.6/13.0kPa(139.5mmHg/97.5mmHg)～21.3/14.6kPa(160mmHg/110mmHg)；蛋白尿（+），或尿蛋白定量≤5g/24h尿，或伴有水肿、轻度头晕症状。 

 

(3)重度妊高征：①重度先兆子痫，血压＞21.3/14.6kPa，或蛋白尿（++～+++），或尿蛋白定量＞5g/24h尿，或伴水肿及头痛等自觉症状，此三项中有两项者；②子痫，在上述症状中出现抽畜。 

 

(4)未分类：①妊娠水肿，水肿延及大腿以上；②妊娠蛋白尿，孕前无蛋白尿，妊娠中期以后出现蛋白尿（+）以上，产后恢复正常；③慢性高血压合并妊娠，包括各种原因所致的高血压。其中，蛋白尿以病人清洁中段尿测量结果为准。 

2妊高征的病因 

 

2.1一氧化氮（NO）与妊高征 

 

一氧化氮（NO）由血管内皮细胞内一氧化氮合成酶基因（eNOS）调控合成，被认为是调节血管扩张最强的细胞因子。一氧化氮合成酶基因可能是妊高征的易感基因之一。 

 

(1)一氧化氮病因学说：据报道[5-8]，妊高征患者血清亚硝酸盐（NO2-）/硝酸盐（NO3-）含量低于正常晚孕妇女，并且与血压呈负相关。大量动物实验表明，连续给予一氧化氮合成抑制剂，可产生妊高征动物模型，出现高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿宫内发育迟缓等症状。 

 

(2）一氧化氮代偿学说：妊高征组母血及脐血中NO2-/NO3-含量高于正常晚孕组，并与血压、新生儿体重无相关性。说明NO改变可能是妊高征的继发性代偿反应，借以改善血流，抑制血小板黏附和聚集，维持内环境的稳定，而非妊高症病因[9-10]。从上述两种观点不难看出NO与妊高症的确有关，但NO的改变由何产生,还有待进一步研究。

2.2妊高征的遗传基础 

 

近年来某些学者认为妊高征的一系列病理生理发展过程，可能是由机体内的遗传因素所决定的。 

 

(1)妊高征的家族聚集性：流行病学资料提示，妊高征有家族遗传倾向，有妊高征家族史的孕妇要比无家族史者发病率高8倍，表明孕妇对妊高征的易感性具有遗传特性[11]。但目前该病确切的遗传基础还不十分清楚。 

 

另外，妊高征与其他非妊娠病相比，具有的特殊情况是，患者体内有自身及胎儿两套基因组，因此致病基因可能来自胎儿，也可能来自母亲，或者由双方基因相互作用而致病。因此通过家系调查分析该病的遗传模式，对于从遗传学角度揭示其病因和发病机理将有重要意义。 

 

(2)妊高征的易感基因：近年来，运用分子生物学方法寻找妊高征的易感基因是研究该病的热点。 

 

王志坚研究[12]显示胎盘底蜕膜血管内皮中，血管细胞粘附分子1（VCAM-1）的表达在妊高征合并胎儿生长受限（FGR）组明显高于非妊高征合并FGR组及正常妊娠组，并随妊高征加重表达明显增强。说明妊高征组的确造成胎盘底蜕膜血管损伤，并随妊高征病情加重而加重。 

 

Arngrimsson等[13]研究发现，内皮细胞一氧化氮合成酶基因（eNOS）可能是妊高征的易感基因，eNOS基因功能促进血管内皮细胞产生NO，在正常生理及妊娠状态下，NO是调节血管舒张的重要的生理因子，而妊高征患者小血管痉挛、内皮细胞NO产生显著下降，可能与eNOS基因突变有关。 

 

熊庆等[14]证明NOS活性主要反应了eNOS活性，妊高征胎盘eNOS－mRNA转录强度的降低导致其eNOS含量的降低，从而导致一氧化氮的产生减少，并且建立了正常孕妇不同孕期一氧化氮变化的参考值范围。 

 

(3）妊高征的免疫遗传研究:近代生殖免疫学认为，妊娠是一种成功的半同种移植，其成功依赖于胎母之间免疫平衡，而这种平衡一旦失调可能引起免疫排斥反应，导致病理妊娠?妊高征。其研究热点是人白细胞抗原系统（HLA）与该病的关系。Labarrere和Faulk研究发现在PIH等病理妊娠的胎盘上缺乏生理改变的子宫动脉内的血管内滋养细胞上有细胞间粘附分子（ICAM-1）和人白细胞抗原表达（HLA-DR）。这些血管周围有大量巨噬细胞和T细胞浸润，与正常胎盘不同，提示HLA-DR和ICAM-1的异常表达影响滋养细胞浸入血管，尤其引起白细胞聚集，分泌细胞因子刺激母体的免疫功能发生改变而引起胎盘分泌障碍[15]。Zhou等证实血管细胞粘附分子（VCAM-1）和血小板内皮细胞粘附分子（PECAM-1）可能参与血管内滋养细胞的浸润。正常中晚孕蜕膜、肌层和螺旋动脉的滋养细胞表达VCAM和PECAM-1，而PIH则无表达，其滋养细胞粘附表型转变模式有明显的障碍，导致滋养细胞分化浸润受阻，胎盘血管发育不良[16-17]。 

 

妊高征的遗传背景十分复杂。一方面，该病仅在女性表现，而且表现在孕期这一特殊时期；另一方面，我们对胎、母基因的作用上不能作出正确的评价。相信随着遗传学和分子生物学的迅猛发展，会准确鉴定出妊高征的致病基因及其相关基因，将有利于揭示该病的发病原因和发病机理。 

 

2.3钙代谢失调 

 

高淑云等[18]研究结果显示，正常妊娠期间，随着胎儿生长发育的需要，钙的需要明显增加。血清磷（P）和碱性磷酸酶（AKP）升高是需钙（Ca）的表现。AKP升高可增加小肠对Ca、P的吸收。AKP在Ca的需求上起着重要的调节作用，以使正常孕妇血清Ca维持在非孕时正常范围。妊高征孕妇AKP、甲状旁腺（PTH）较正常孕妇显著增高，血钙低提示妊高征患者的Ca代谢处于失调状态，缺钙和血钙低下与妊娠高血压明显相关，但其作用机理目前仍不清楚。 

 

2.4血浆内皮素与妊娠高血压 

 

内皮素（ET）是内皮细胞（EC）产生的一种具有强烈收缩血管作用的活性肽。在正常状态下，ET与血栓素（TXA2）一同调节血管收缩效应；但这种效应被内皮细胞舒张因子（EDRFS）及前列环素（PGI2）削弱。因此，ET、TAX2与EDRFS、PGI2均在体内成比例释放，以维持机体的动态平衡。如果血管内皮细胞受损，ET及TXA2合成过多，则血管收缩过强，引起妊高征。但什么原因引起或可促发血管内皮细胞损伤，不十分清楚，有待进一步研究。 

 

前列腺素（PG）类物质能使血管扩张，一般体内加压物质和降压物质处于平衡状态，使血压维持在一定水平。血管扩张物质PGI2减少了，血管壁对加压物质的反应性增高，于是血压升高。范利等[19]研究妊娠期妇女血浆ET、TXA2、PGI2、心钠素（ANP）含量变化中得出ET、TXA2含量及ET/ANP、TXA2/PGI2比值升高与妊高征发病密切相关。ET是由血管内皮细胞分泌的迄今所知最强烈的缩血管的多肽物质，ANP也是多肽物质与ET作用相反具有扩张血管、排钠利尿作用。

TXA2由血小板聚集产生，是强收缩血管物质，PGI2是由血管内皮细胞产生的血管扩张物质，TXA2与PGI2是一对相互拮抗而又相互调节的前列腺素[20]。ET升高抑制了PGI2合成的脂类过氧化物的增加，使PGI2明显减少，破坏了正常情况下血管舒缩物质的动态平衡，导致妊高征的一系列症状。但什么原因导致ET升高仍不清楚。 

 

2.5子宫胎盘缺血多胎妊娠，羊水过多，初产妇，子宫膨大过度，腹壁紧张等，都会使宫腔压力增大，子宫胎盘血流量减少或减慢，引起缺血缺氧，血管痉挛而致血压升高。也有人认为，胎盘或蜕膜组织缺血缺氧后，可产生一种加压物质，引起血管痉挛，使血压升高。妊娠早期绒毛外滋养细胞（EVT）侵蚀蜕膜化的子宫内膜和肌层，并沿着子宫螺旋小动脉逆行转化，是这些小动脉逐渐失去正常肌层结构，被无定形的纤维物质取代，且侵蚀血管内的滋养细胞取代血管内皮细胞，并埋藏在这层无定形物质中，成为低阻大直径血管，从而完成正常的生理重铸过程。血管内滋养细胞在妊娠8～10周时侵蚀蜕膜层的子宫螺旋动脉，妊娠16～18周侵蚀达到肌层的螺旋动脉。如果滋养细胞聚集在蜕膜浅层，无明显的肌层侵蚀，且对螺旋小动脉内的转化失败，可造成子宫胎盘灌注减少，胎盘缺血缺氧[21]。这点在郑纪宁等[22]、程淑等[23]的研究中也得到相同的结论。

 

3妊高征的药物治疗

 

妊高征对母婴的危害极大，根据上海市1981年～1990年10年内孕产妇死亡原因调查，死于妊高征者，其死因以脑血管病和妊高征心力衰竭为最主要，两者共占66.67%。妊高征可致产后高血压或肾脏有永久性损害，由于在产前、产后未能有效治疗，引起机体持久的不可逆的病理过程，称为妊高征后遗症。 

 

重度妊高征对胎儿影响也很大，以早产、生长限制、胎儿宫内死亡、死产、新生儿窒息死亡为主，特别是当尿蛋白在（++）以上，而舒张压>14.6kPa（110mmHg）者，提示肾脏、胎盘缺血、缺氧严重，易发生胎而猝死[2]。 

 

目前对妊高征的治疗特别是重度妊高征的治疗以纠正其病理生理为基础，治疗以解痉、降压、扩容，适时终止妊娠为主要原则。 

 

3.1解痉治疗 

 

(1)静滴硫酸镁、川芎嗪与复方丹参 

 

目前硫酸镁仍是被认为治疗重度妊高征的首选解痉药[4]。镁离子能直接抑制子宫平滑肌的动作电位，对子宫平滑肌的收缩产生抑制作用，使宫缩频率减少，强度减弱，可治早产。另对中枢神经系统有抑制作用，同时对血管平滑肌有舒张作用，使痉挛的外周血管扩张，降低血压，因而对子痫有治疗和预防作用。临床用于治疗早产、妊娠高血压综合征、治疗先兆子痫和子痫。 

 

张晓平等[24]采用硫酸镁静滴，流速1～2g/h，24h总量15～20g，治疗24h后采血分析NO的含量，结果显示，硫酸镁治疗前中度妊高征血浆NO 较正常妊娠水平降低，治疗后血浆NO水平升高，使孕妇外周血管阻力下降，血管平滑肌收缩性减低。 

 

陈敦金等[25]将川芎嗪与硫酸镁对妊高征患者治疗进行对比，治疗组以5%葡萄糖注射液500ml加川芎嗪120mg静滴，1日1次；对照组以5%葡萄糖注射液 1000ml加硫酸镁注射液60ml（15g），按1～2g/h的速度静滴，第1天为达到有效治疗量还加用硫酸镁负荷量（5%GS 100ml加硫酸镁14g静滴，1～2h滴完。）6～10d 为1疗程，均在用药1疗程前、后取血测定，结果显示两组均在一定程度上减轻妊高征患者的病情。 

 

硫酸镁在治疗妊高征时，可导致胎儿心率的异常发生增高，从而影响对胎儿宫内状况的判断，导致剖宫产率升高，还可使患者出现头痛、恶心、呕吐等不良反应；川芎嗪治疗妊高征时不影响胎儿宫内状况的判断，头痛症状发生少。 

 

王雪峰等[26]比较了川芎嗪注射液及复方丹参注射液在辅助治疗妊高征中的作用，川芎嗪组以川芎嗪氯化钠注射液80mg静滴，1日1次，连续10d 为1疗程；复方丹参组以5%葡萄糖注射液250ml加复方丹参注射液16ml静滴，1日1次，10d为1一疗程。两组患者均给与有效镇静、解痉、降压、低流量吸氧作为基础治疗。结果表明，川芎嗪组对红细胞解聚和改善红细胞变形能力的作用突出，明显降低血浆粘度和纤维蛋白原，具有明显抗纤溶作用，使胎盘供血作用增强，胎儿脐动脉的阻力明显下降。复方丹参组明显出现降胆固醇、降甘油三酯及红细胞比容作用，但无去纤作用，也可改善胎盘循环功能。两药在临床选用上，对于红细胞增多和聚集性强一类血液高凝状态，选用川芎嗪；伴高胆固醇血症者更适合选用复方丹参，但有明显出血倾向者慎用丹参。 

 

(2)硝酸甘油 

 

近年来硝酸甘油作为一种外源性的NO供体，具有扩张血管、有效降低血压等作用，在治疗妊高征中的作用也越来越引起人们的?????[27]。硫酸镁治疗中度妊高证与硝酸甘油治疗效果相比，硝酸甘油组降低患者的平均动脉压（MAP）及缓解头痛症状较硫酸镁组迅速且疗程短；硫酸镁组临床诊断胎儿宫内窘迫发生率较硝酸甘油组高；新生儿窒息、产后失血两组无显著差异[28]。 

 

Khan等[29]回顾1991～1995年防治子痫的资料，经综合评价后建议预防治疗应用于最可能发生子痫的重度先兆子痫者，首选药为硫酸镁。由于硫酸镁可通过胎盘进入胎儿体内，其主要副作用是可能造成胎儿高血镁、低血钙，使胎心率减慢，新生儿肌张力降低等。但依现有的硫酸镁治疗妊高征的经验来看，它还是一种非常有效且副作用较少的药物。但用药过程中仍存在一些需要解决的问题。如应根据用药目的调整用量以达到所需的血药浓度，但在临床治疗过程中仅采用膝腱反射、呼吸频率和尿量三项指标监测镁使用安全情况，并未进行血镁浓度测定[30]。至今为控制病情所必需的血镁浓度尚不能最后肯定[31]。因此在用药过程中，采用血药浓度监测，选择控制病情发作的最佳剂量以达到药物疗效，使副作用降至最低甚至不出现是我们今后的努力方向。 

 

3.2降压治疗 

 

在妊高征治疗中，控制血压为一重要环节，一般当舒张压≥13.3kPa，或平均动脉压≥17.3～18.6kPa时，应考虑降压以防脑血管意外。 

 

由于在孕期这一特殊时期，在选择降压药除注意降压效果外，还须不影响子宫胎盘灌流量，对胎儿生长发育无害。如血管紧张素转化酶抑制剂药（ACEI）虽降压效果好，但有肾脏致畸作用，因此无应用价值。 

 

(1)肼苯哒嗪：肼苯哒嗪一直被公认为控制子痫时降压首选药[30]。此药扩张小动脉降低舒张压的效果明显，对胎儿无不良影响。静注后其峰效在用药后20min ，可维持2～6h。故主张小剂量（5mg）间断静注，注射时间1～2min ，注射完毕后观察20min ，效果不理想可重复注射，如5mg静注4次后仍无效，应改用其他药物。 

 

(2)硝苯地平及其他钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂硝苯地平用于治疗妊高征，其降压效果缓和，不降低心排量。每次10mg，1日4～6次，舌下含化，起效快，且子宫平滑肌受其影响程度甚微，使产程能顺利进行。可作为一线降压药。 

 

(3)β-受体阻滞剂：从药物不良反应方面考虑，普萘洛尔(心得安)治疗后低体重儿、低血糖儿发生率高，婴儿存活率低[32]，阿替洛尔引起脐血流减少，胎儿体重下降，故应慎用。其他如拉贝洛尔、美托洛尔均未发现有明显母婴副作用。 

(4)硝酸甘油：硝酸甘油有抑制血小板聚集、降低胎儿-胎盘循环阻力及降低血压作用，能改善妊高征患者的病理状态，从而对妊高征引起的胎儿宫内生长发育迟缓有治疗作用。 

 

(5)乌拉地尔(优匹敌)[33]：乌拉地尔可有效的控制各种高血压。1986年Dame[33]报道了用优匹敌对重度妊高征患者进行降压治疗。刘颖等[36]采用自身对照法观察优匹敌治疗重度妊高征的疗效，并观察对胎儿的影响，结果显示用药后患者血压平稳下降，心率无明显变化，胎心监护物负荷实验均阳性；新生儿一年后随访，发育正常，说明优匹敌治疗妊高征是有效的，对胎儿是安全的。但由于应用例数较少，要想得到确切地肯定还应扩大临床应用，进一步确认。 

 

(6）甲基多巴：可兴奋血管运动中枢的α受体，从而抑制外周交感神经，产生降压效果，多用于中、重度妊高征的治疗。应用甲基多巴时多从小剂量开始，每次250mg，1日3次，服后2～3h达血浆峰浓度，血浆半衰期为2h。 

 

降压治疗虽可使孕母血压下降，但同时也会造成胎盘灌注减少[34]，增加胎儿发育迟缓及低出生体重儿的发生率。血压达到何种水平开始降压、降至何种范围，使之不仅控制孕母病情也不会危害胎儿的生长发育成为妊高征降压治疗的关键问题。目前多数学者提倡在收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥110mmHg时应行降压治疗。考虑到对胎儿的影响，不能要求血压降至正常，一般达到稳态即可。舒张压应在90～105mmHg左右，不宜低于90mmHg。降压药物中作用于中枢神经部位的降压药甲基多巴在许多国家是妊娠期最常用的降压药，无致畸作用，对子宫胎盘及胎儿血液动力学无影响，长期应用对胎儿和新生儿无不良影响，是惟一从生后随访至7年以上并证明是安全的药物[35]。 

 

3.3扩容治疗 

 

低血容量的加重是重度妊高征的主要病理变化之一，由于灌注不良，组织缺氧、酸中毒、血液瘀滞、红细胞变形力下降、血小板聚集力明显增加，使血粘度更加升高。除有效解痉外必须降粘、改善循环、增加血容量。 

 

低血浆蛋白者应给予血浆、白蛋白扩容，合并贫血者，以全血扩容；血浆蛋白、血钠浓度正常者给予低分子右旋糖酐，低血钠者给予含钠平衡液同时利尿；必要时以碳酸氢钠纠酸并有扩容效果。 

 

对妊高征合并胎儿宫内生长发育迟缓，无血凝者可低分子右旋糖酐500ml加肝素25mg、复方丹参注射液5支（每支2ml），静滴5～6h，连续7d 为1疗程。用以上药物机制为降低全血及血浆粘度，防止或减轻胎盘绒毛的纤维蛋白沉积，从而改善子宫胎盘血流。综上所述，妊高征是妊娠期常见的合并症。妊高征孕妇常并发子痫、脑出血、多脏器衰竭甚至死亡。同时由于子宫血管痉挛引起胎盘供血不足，胎盘功能减退导致胎儿宫内窘迫，生长发育迟缓、早产、死胎及新生儿死亡。因此改善母婴预后药物治疗是十分必要的。妊高征的病因经过一个多世纪的研究至今尚不完全清楚，因而在治疗方面无突破性进展，目前药物治疗以降压、解痉为主。