[摘要]目的：基于对胰岛素肽链中氨基酸位置的互换和修饰，一类在结构、生理和作用上更加贴近人胰岛素的类似物出现，其起效和持续时间更为精确地模仿胰岛素的分泌，简化了对糖尿病者治疗方案，提高了患者的适应性，“餐时胰岛素”使采用生理性胰岛素治疗成为现实。本文回顾此类药物的作用、评价和应用原则，为临床应用提供较为丰厚的信　息。方法：综述国内外医药学文献。结论：胰岛素类似物的发展迅猛，其模拟生理性胰岛素的治疗方案将有助于临床医师和患者减少低血糖事件，改善对血糖的控制，使患者的进餐时间更趋于灵活。

 

[关键词]胰岛素类似物；血糖；治疗策略；剂量调整所谓类似，既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上相类同。20世纪90年代末，在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现对肽链进行以下修饰：①利用基因工程技术，改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合；②改变等电点；③增加六聚体的强度；④利用钴离子替代锌离子；⑤或在分子增加脂肪酸链，加大与白蛋白的结合力度，均有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而能研制出较传统常规人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。如在胰岛素B链赖氨酸残基B29和脯氨酸残基B28位点发生相互更换，互换后使胰岛素分子间更易解离，比胰岛素于注射后吸收更为迅速。从而合成了一系列胰岛素类似物(Insulin Similitude)，亦被称为“速效胰岛素”或餐时胰岛素(Mealtime Insulin)。

 

目前已用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、基础胰岛素等。其中前两药为短效类似物，后两者为长效类似物。

1类胰岛素的结构修饰

 

胰岛素由胰腺β细胞分泌，是体内惟一可降低血糖的激素，并促进组织对血糖的利用，促进肝糖和脂肪的合成和贮存，促进核酸和蛋白质的合成，又称“储存激素”。胰岛素为一种可溶性的酸性蛋白，分子量约6000，结构包括两条肽链(A、B链)，A链含21个氨基酸残基；B链含30个氨基酸残基。两条肽链分别由两个胱氨酸的二硫键连接，其中脯氨酸残基是形成二聚体的关键位。正常人每日分泌25～50IU胰岛素，进入血循环，但合成和分泌受到体内诸多因素的调控。

类胰岛素的结构

 

1.1赖脯胰岛素

 

是人胰岛素B链的28位、29位脯氨酸和赖氨酸的顺序换位。这种互换改变了B链末端的空间结构，减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用，使胰岛素的自我聚合特性发生改变，易于解离，注射后能较快分解，从而在皮下注射后吸收迅速，起效快、消除更快、作用持续时间短，模拟胰岛素的第一时相的分泌。由此而知，比普通胰岛素起效快、持续时间短、达峰时间与餐后血糖同步，可在餐前、餐时、餐后注射，并减少低血糖的发生。

 

1.2门冬胰岛素

 

利用啤酒酵母属，采用重组DNA技术合成，将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代，此种改变旨在天门冬氨酸的阴离子的引进，电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合。与可溶性人胰岛素相比，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度，使之分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体。皮下注射后10～20min内迅速起效，并在45min达峰。可降低餐后的血糖曲线和糖化血红蛋白A(HbA1c)，主要通过胰岛素蛋白酶途径进行代谢 ,其代谢产物氨基酸和多肽随后用于合成其他蛋白质。

 

1.3甘精胰岛素

 

在B链的C端增加2个精氨酸残基，且A21的门冬酰胺残基被甘氨酸取代，使得蛋白分子的等当点向酸性偏移，促使在pH4时能完全溶解，而在更高的pH4时溶解度较低；另外，其六聚体的稳定性增加，注射后可在皮下形成微沉淀，以后缓慢、持续的溶解和吸收，并在24h内不断被吸收入血，不产生血浆峰浓度值，有效作用呈平坦直线，药物释放比传统胰岛素制剂如球蛋白锌、中性精蛋白锌胰岛素(NPH)更加贴近正常基础的人胰岛素，同时在夜间发生低血糖的概率较低。

 

1.4基础胰岛素

 

基础胰岛素(Detemir)与普通人胰岛素相比，其去除了30位的氨基酸，并在B链的29位点连接14-C脂肪酸链，但仍有锌离子存在，胰岛素的分子以六聚体的形式。皮下注射后吸收和扩散缓慢，在血浆中98％～99％与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放进入血液，血浆浓度平稳，峰谷曲线小，作用持续时间长。同时制剂为澄清液体，注射时剂量便于掌握和准确。国外对1000例1型糖尿病者研究中发现，其降低HbA1c的效果优于NPH，于夜间发生低血糖的几率少于NPH。

2类胰岛素的作用优势

 

　　胰岛素类似物与普通人胰岛素比较，有着诸多的益处，促使胰岛素的给药方式更趋完善。(1)起效快速，避免人胰岛素的起效时间需30～60min，必须餐前30min给药的缺点，仅邻近餐前15min注射，或于餐后即用，同时作用持续时间短。(2)贴近生理治疗，胰岛素类似物和长效胰岛素联合应用，三餐时注射短效类似物及睡前注射甘氨胰岛素，可帮助糖尿病者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程；以最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生。证实上述结论的临床研究有两个：一是在北美进行的884例受试者；另一个是在欧洲进行的155例入选者的研究。两项研究均采用三餐前注射常规人胰岛素或类似物，以NPH作为基础胰岛素，结果均提示门冬胰岛素能显著减少低血糖的发生。(3)峰效时间与餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。另注射时间随意，便于灵活应用，如根据进餐的需要及在餐后追加使用。(4)显著减少夜间低血糖发作。一项对518例2型糖尿病者参与的临床试验表明，1日1次的甘氨胰岛素的疗效与NPH相当，但低血糖的发生率分别为31.3％和40.2％。另三项共计780例1型糖尿病者于晨0～6h发生低血糖的例数，赖脯胰岛素明显少于人胰岛素，Meta分析72例患者于两药注射后所发生的低血糖反应分别有102次和131次(P=0.024)。(5)可降低糖合血红蛋白(HbA1c)，达到＜7％的指标。(6)注射部位的药物吸收较稳定，个体内的变化以及个体间的差异较小，吸收的变异度有很大的改善；另外，人胰岛素注射剂量较大时，可在皮下形成储存，疗效与持续时间难以预计，而类似物极少出现次类现象。由于药动学的原因，如患者在餐后1～3h内运动，进餐前要适当减少速效胰岛素类的用量；如患者在餐后3～5h内运动，就可稍减乃至不用减少速效胰岛素类药用量。(7)睡前注射甘精胰岛素与口服降糖药联合应用将提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常预想的更容易实行和节约费用。(8)口服肾上腺皮质激素的糖尿病者的缺陷常是餐后血糖处理受损，皮质激素可抑制胰岛素的分泌，增加糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取。但胰岛素类似物可改变次一弊怔。国外报道，1例女性1型糖尿病伴明显的酮尿症者，酶日胰岛素用量大于1000U，仍未阻止酮症，仅需依靠肾上腺皮质激素和奥曲肽维持和减轻胰岛素剂量，但一经过试验用赖脯胰岛素，HbA1c由14.6％降至5.1％，胰岛素的日需要量由1600U减至100U。(9)类似物不过度激活胰岛素样生长因子受体1(IGF-1)，较少介导增殖效应。

3胰岛素类似物的治疗评价

 

一项双盲、交叉的临床试验对常规胰岛素和赖脯胰岛素泵系统进行比较，30例1型糖尿病者随机分为常规胰岛素组和赖脯胰岛素组，3mo后互换，最后赖脯胰岛素组平均HbA1c水平显著低于人胰岛素组，分别为7.66±0.13％和8.0±0.16％。分组前高血糖症的发生率每30d约8.4±0.13次，至研究最后1mo，赖脯胰岛素组和人胰岛素组分别降至6.0±0.9次和7.6±1.3次。

 

国外报道，对90例1型糖尿病者进行的研究中，注射门冬胰岛素与可溶性人胰岛素加NPH治疗方案相比，在日间应用本品加NPH方案者每一时段的最大血糖浓度均明显降低（P＜0.0001)，在夜间应用本品者的最低血糖水平明显升高（P＜0.01)，证实门冬胰岛素可改善日间血糖控制且不增加发生夜间低血糖的危险，在24h内平稳地控制血糖。

 

另对1型糖尿病者于餐前注射门冬胰岛素的血糖变化明显小于餐前注射（P＜0.001）可溶性胰岛素或餐前30min注射（P＜0.02）。

 

日本学者对2型糖尿病伴免疫胰岛素抵抗且血清检测有胰岛素抗体，且住院后血糖控制不佳者，HbA1c测定为9.1％，即往胰岛素用量为每日60U，血清可检测胰岛素抗体高滴度，应用赖脯胰岛素治疗，连续2mo，除使血糖理想较控制外，HbA1c 降至6.8％，减轻和改善胰岛素抵抗，尤其是血清存有胰岛素抗体者。

 

一项临床研究借以评价糖尿病妇女妊娠期应用赖脯胰岛素的安全性和对妊娠的影响，研究回顾62例1型糖尿病者于妊娠或妊娠期应用赖脯胰岛素治疗，期间监测血糖、心血管并发症、妊娠延续时间、胎儿体重等指标。结果HbA1c由妊娠初始的7.2±0.2％降至分娩时的5.8±0.1％，平均妊娠期时间为37wk，胎儿平均体重3.4 kg，仅其中14例偶发低血糖。

 

另一类似的临床研究，旨在比较赖脯胰岛素和人胰岛素控制妊娠期血糖的效果，其中25例注射赖脯胰岛素，对照组46例注射人胰岛素，结果两组初始3mo的HbA1c分别为7.8±1.4％和7.5±1.5％，6mo为6.4±0.8％和6.5±1.6％，分娩时为6.7±0.7％和6.3±1.2％，胎儿体重3467±790g和3367±666g，两组中发生妊娠高压症、泌尿道感染的几率无显著的差异。 

国内报道，为比较每日注射1次甘精胰岛素与NPH联合口服格列吡嗪控释片治疗 2型糖尿病者的血糖控制和安全性。56例口服降糖药但血糖控制不理想的 2型糖尿病者随机分组，42例为甘精胰岛素治疗组，14例为NPH组。分别每日晨服格列吡嗪控释片5mg，每晚 10时注射甘精胰岛素和每日晨服格列吡嗪控释片 5mg，每晚 10时注射中效NPH。根据空腹血糖(FBG)水平调整胰岛素用量，以两组FBG均达到＜6 7mmol/L为治疗目标，连续 12wk，观察血糖控制和低血糖事件发生情况，分析FBG达标时所用甘精胰岛素日剂量与治疗前FBG、BMI和病程的关系。结果治疗后两组HbA1c及全日血糖谱均较基线水平明显下降，两组下降幅度比较无统计学意义，但甘精胰岛素组低血糖事件明显少于NPH组，甘精胰岛素组有3例，NPH组有5例，比例分别为7.1％和35.7％(P=0.008)。危险因素相关分析结果显示，血糖达标时甘精胰岛素使用量与治疗前FBG和BMI显著相关。1日注射1次中、长效胰岛素联合1次口服降糖药的方案可使更多 2型糖尿病者的血糖达标，甘精胰岛素能减少低血糖事件的发生，其简便的治疗方案可使患者依从性大为提高。 

 

4胰岛素类似物的应用原则

 

(1)甘精胰岛素的pH低，不能与其他胰岛素注射剂混合，以免发生凝聚，使吸收延迟。同时于注射时偶见引起微痛，系由其酸度偏低所致。

(2)由于动物胰岛素的结构与胰岛素类似物不尽相同，如长时间应用动物胰岛素，人体会将其当作一种异物而产生相应的抗体，这些抗体结合一部分胰岛素，从而降低控制血糖的作用，要想良好的降低血糖，需要更多的动物胰岛素。而人胰岛素不会被认为是异物，所以通常也不会产生抗体。因而由动物胰岛素改用人胰岛素类似物时，剂量应减少10％左右，否则易致低血糖的发生。

 

(3)即使类似物具有不可比拟的显著生理优势，但其仍为一种异源多肽，同样会发生过敏反应，对过敏者、妊娠妇女、动物源性胰岛素呈现免疫抵抗者、初始采用胰岛素治疗者、间断应用胰岛素者宜尽量首选人胰岛素。

(4)甘精胰岛素宜提倡睡前给药，以控制“黎明现象”高血糖及白日葡萄糖毒性所致的夜间高血糖。并可替代三餐间的基础胰岛素的分泌。

 

(5)与可升高血糖的药联合应用，如肾上腺皮质激素、异烟肼、雌激素、口服避孕药、烟酸、吩噻嗪类利尿药联合应用，可适当增加剂量；当与含硫抗菌药、水杨酸盐、单胺氧化酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体拮抗剂、奥曲肽等药联合应用，可减少胰岛素类似物的需求量。且β-受体拮抗剂可能掩盖胰岛素所致的低血糖现象，极需特别警惕。

 

(6)胰岛素类似物须在有效期内使用。瓶装胰岛素打开(用注射器抽过)可在冰箱2～8℃保存1～3mo。诺和瑞笔芯在未用前，应储存在2～8℃环境中，一旦安装到笔上就应在室温存放，存放时间可达4wk。