[摘要]目的：作为前列腺增生的治疗靶点，睾酮含量学说和5-α还原酶抑制剂的作用在国内、外学术界已达成共识，5-α还原酶抑制剂可抑制血浆内双氢睾酮，降低双氢睾酮的活动性和有关的生物效应，缓解良性前列腺增生和秃发，成为临床治疗药的首选。本文回顾此类药物的作用，为临床提供较为新颖的信息和评价。方法：综述国内外医药学文献。结论：世界人口正在变老，伴随全球老龄化程度的加剧，为治疗前列腺增生药的发展提供了广阔的空间，包括生长因子、促黄体生成素释放激素、内皮素、雌激素和植物素，其中期盼值最大的当属5-α还原酶抑制剂。

 

[关键词]前列腺增生；雄激素性脱发；5-α还原酶抑制剂；二氢睾酮；发展前列腺位于男性膀胱与尿生殖隔之间，形似栗子，重量为8～18g，与精囊一起作为人体的重要附属腺体，分泌物构成精浆中成分，维持精液的酸度和渗透压，并供应精子的能量代谢。人体自出生到青春期，前列腺的生长缓慢；自青春期后生长加速，并逐渐发育完善，至35～45岁时其体积相对稳定；以后则出现两种趋向：一部分趋于萎缩，腺体体积逐渐缩小，一部分则趋于增生，主要在精阜以上的前列腺部尿道周围腺体的增生，使腺体体积渐增，形成前列腺良性病变。

 

前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)又称前列腺肥大，属于老年病和多发病，在50岁以上的男性中发病率高达50％。于早期见有尿频、尿急、尿血、尿意不爽、尿细流、后尿道不适等感觉；中期排尿困难明显加重，排尿时间长，尿细，同时出现尿流中断的现象；晚期尿频更加严重，尤以夜间明显，如合并感染或结石，则出现尿痛、尿急、尿血，部分人常有遗尿、排尿时间延长、尿程短、有时尿湿衣裤；残余尿更多，一般为150ml以上，有时可达400～500ml。

 

1.5-α还原酶抑制剂的药理学基础

 

    目前，对BPH病因共识的观点是内分泌假说，病变不可缺少因素是睾丸的存在。其所支持的论据有5点：①青春期前切除睾丸者(太监)不发生BPH；②已发生BPH者切除睾丸后可发生退行性变化，使前列腺体积逐渐缩小；③BPH者的生化测定结果常伴有雄激素双氢睾丸酮(Dihydrotestosterone，DHT)的异常凝集，为正常者的3～4倍；④可用内分泌刺激形成前列腺增生的动物模型；⑤5-α还原酶抑制剂(5alpha-reductase inhibitor，5ARI)缺乏者几不罹患BPH。

 

DHT为前列腺组织中的雄性激素，在前列腺、精囊中积聚，其中5ARI为一种位于雄激素靶细胞和非靶细胞核膜上的催化还原酶，有两种基因编码，分为Ⅰ和Ⅱ型，其中Ⅰ型在皮肤、肝脏表达，Ⅱ型在包皮、前列腺、精囊、附睾、肝脏表达。5ARI可促进睾酮(Testosterone)转化为DHT，DHT的生理活性强大于前者数倍。5ARI通过与甾体的和NADP形成三元复合物，抑制睾酮的转化为DHT、降低前列腺中的DHT浓度，增加最大尿流率(Peak Urinary Flow Rate，Qmax)、减小前列腺体积(Prostate Volume，V)，降低血清前列腺特异抗原水平(PSA)，改善尿梗阻症状和减少并发症。但总体上不减少睾酮的水平，不同于去势动物的表现。 

 

此外，在治疗BPH的同时意外发现，5ARI可拮抗毛囊细胞中雄激素受体的雄激素受体(Androgen Receptor，AR)，降低DHT水平和作用于受体的亲和力，促进毛发的生长和密度，拓展用于治疗男性雄激素性脱发。

2. 5ARI治疗BPH的临床评价

 

2.1非那雄胺

 

 国外报道，895例BPH者服用非那甾胺5mg/d，连续12mo。结果血浆DHT水平下降70％，含量由45ng/dl降至10ng/dl，PSA下降49％，前列腺体积缩小19％，由68.6cm2缩至47.5cm2，尿流速峰值增加1.6％，Qmax增加1.6ml/s，国际前列腺症状评分(IPSS)降低2.7；而安慰剂组IPSS降低1.0，Qmax仅增0.2ml/s。

 

另一项895例患者参与的安慰剂对照试验中，试验组服用非那甾胺5mg/d，结果血浆PSA降低。一项双盲、安慰剂对照的研究显示，4222例中度BPH者服用非那雄胺24mo，患者急性尿潴留发生率降低50％，其中有33％患者不需接受外科手术。在加拿大有613例BPH参与的双盲临床研究中显示，采用非那雄胺治疗后IPSS降低2.7，Qmax增加1.4ml/s，前列腺体积减少21％。其疗效可维持5年以上，2年后患者的前列腺体积减少25％，5年后体积缩小率仍达23％。

 

为观察在男性BPH者血清中睾酮和DHT的改变，对3040例BPH者服用非那雄胺5mg/d，连续48mo，择选其中10％约301例患者测定血清睾酮含量，与基线水平比较，服用非那雄胺组明显降低睾酮水平，使DHT浓度降至原水平的80％，同时前列腺体积缩小20％～30％，与安慰剂组相比有显著的差异。

 

3047例BPH者分别接受非那雄胺、多沙唑嗪（或两药联用）、安慰剂，连续2年，结果接受非那雄胺组可减少血清PSA、前列腺体积，减轻血尿症状，使尿潴留发生率减少57％，外科手术风险降低48％。

 

国内报道，1645例BPH者经5mg/d，连续12mo治疗，症状和尿流率有明显改善者占1/3左右。其中3％～5％患者出现性功能障碍，部分抑制PAS的表达，影响前列腺癌的检查。另一报道，治疗BPH者5mg/d，连续4mo。结果IPSS平均减少4.5分，前列腺重量平均减少11.3g，Qmax平均增加2.5ml/s。

 

为观察长期服用非那雄胺的疗效和安全性，北美进行的一项3期临床研究借以探索和证实。第1年为双盲、安慰剂对照研究，后5年为开放伸展研究，其中487例BPH者入选服用非那雄胺5mg/d，238例BPH者服用安慰剂，结果于6年后非那雄胺组 PSS降低4.0，前列腺体积缩小24％，Qmax平均增加2.9ml/s，均与安慰剂组有极显著差异(P＜0.001)，长期服用患者可耐受。 

 

2.2依立雄胺

 

依立雄胺对2型5α-还原同工酶选择性高，可抑制前列腺的生长和缩小精囊体积，同时也减少大鼠精子的数量，但不影响其生育能力。

 

国内报道，141例BPH者经1次5mg，1日2次，连续4mo，以IPSS、Qmax、前列腺体积和剩余尿等参数评价疗效。结果显效37例、有效78例、改善20例、无效6例，有效率为81.3％，其中出现不良反应者7例，发生率为5％，主要表现有皮疹、胃肠反应、失眠、耳鸣、勃起功能障碍。

另一报道，2006例BPH者经1次5mg，1日2次，连续4mo，IPSS评分较治疗前平均降低6.12分，Qmax增加3.48ml/s，前列腺体积缩小4.91g，剩余尿平均减少19.1ml，总有效率为83.4％，不良反应发生率为6.6％。

 

2.3度他雄胺

 

度他雄胺为第二代5ARI，能持续地缓解症状和预防BPH。预计2005年度的市场销售额将达 2.03亿欧元。近期在英国伯明翰召开的欧洲泌尿学会会议上报道度他雄胺治疗BPH的3期临床的最新结果。试验总计纳入4325例患者，历时24mo。证实度他雄胺不仅能改善BPH ，且能降低需要手术治疗的急性排尿困难发生率，其中90.2％人血浆中DHT减少，Qmax平均增加2.2ml/s，在疗效和安全性方面与非那雄胺相似。

 

国外一项4300例有2年BPH病史者参与的研究中证实，其可长久改善BPH症状，减少尿潴留的发生。另一项研究表明，与安慰剂相比，其对BHP具有显著和持久的作用，患者服用1mo后，前列腺体积开始缩小，24mo后体积减小28.％，而安慰剂组仅减小1.8％。在给药后6、12、18、24mo，可减少下泌尿道症状，给药后3、6、12、24mo可见Qmax增加，同时降低手术风险57％。不良反应可见有勃起功能障碍(7％)，性欲减退(4％)、射精障碍(2％)等。

 

一项3期临床、多中心、随机、安慰剂对照的为期2年的研究，纳入2802例50岁以上且前列腺体积大于30cm3，Qmax小于15ml/s，PSA大于1.5ng/ml的BHP者(但不高于10ng/ml)，分别服用度他雄胺或安慰剂，连续48mo，结果1908例完成全程研究，服用度他雄胺组平均前列腺体积缩小26.2％，IPSS减少6.1分，Qmax增加2.8ml/s，所致的急性尿道症状的和手术率极小。

度他雄胺显效快，1mo内即能缓解症状，2wk即可降低DHT水平约90％，24mo 内降低93％。而非那雄胺在 6mo 后才有显著疗效。造成这种显著差异的一种解释是度他雄胺具有双重作用，可同时阻断 1型和 2型两种 5 α还原同工酶，两种酶在前列腺中将睾酮转变为DHT ，一般认为前列腺增生依赖于DHT的存在。而非那雄胺仅抑制2型同工酶，因此不能像度他雄胺那样显著地降低DHT的浓度。 

 

3. 5ARI治疗AGA的临床评价

 

雄激素性脱发(Androgeneticalopecia，AGA)亦称男性脱发(Melepartlernhailoss，MPHL)，为一种常见病，具有遗传性和雄激素依赖性。其中，在毛囊单位中的AR在病程中起着重要作用，而靶细胞对雄激素的敏感性与细胞内AR数量与功能直接相关，一般认为毛囊细胞内仅有一种AR，DHT与睾酮均为AR的有效配基，但DHT对AR的亲和力大，远大于睾酮的4倍，是生理条件下最强的雄激素。

 

作为5ARI，非那雄胺（保法止）于1997年被美国FDA批准用于雄激素性脱发，尤对45岁以下中度脱发者的效果较好。国外报道，1261例脱发者分别服用非那雄胺1mg/d或安慰剂，每3mo 随访1次。其中414例持续1～3年，297例由于效果不佳仅持续3～15mo，在完成临床研究的414例中211例可见毛发有显著的生长。一项在意大利7个医疗单位进行的多中心、186例雄激素脱发者服用非那雄胺1mg/d ，连续6mo，结果显示发质有明显的改变。

另两项临床研究中，1553例男性秃发者口服非那雄胺1mg/d，连续12mo。其中1215例患者在继续双盲下扩展研究1年，结果口服1年或2年者的头发脱落症状、头发数量、头发生长状况明显改善。

 

此外，国外多项文献报道和多中心的临床研究证实，5ARI可预防和减少前列腺癌的发生几率。在一项名为前列腺癌化学治疗预防研究中(PCPT)，18882例BPH男性分别给予非那雄胺和安慰剂，连续84mo，结果在组织病理学观察中两组间有显著的差异。另18，882例BPH者随机接受非那雄胺、安慰剂、硒和维生素E，证实服用5ARI对前列腺癌的预防有确切的作用。

4. 5ARI的应用原则

 

(1)5ARI应用后常见的不良反应有性欲降低、勃起功能障碍、乳房增大和压痛、阳痿、精液量减少等症状；偶见有过敏、皮疹、耳鸣、恶心、呕吐、食欲不振、失眠、髋关节疼痛、口唇肿胀等过敏反应。且伴随着疗程而渐少，半数性欲和勃起功能障碍者的反应可渐消失。国外报道，14772例良性前列腺增生和1879例男性脱发者口服后，其耐受性良好，常见的不良反应有性功能障碍，如射精失败(1.2％～2.1％)、性欲减退(1％～1.8％)、勃起功能障碍(1.3％)、乳房增大(0.4％)，大部分反应于停药后消失。

 

(2)由于5ARI的作用是可逆的，停药后其血浆DHT和前列腺体积可以复旧，因此维持用药的时间较宜长。

 

(3)妊娠妇女服用5ARI后可引起男性胎儿的外生殖器官异常，对儿童、妊娠或可能妊娠的妇女禁用。 

 

(4)非那雄胺起效慢，见效时间为3～6mo，对BPH症状严重者、尿流率严重减慢者、残余尿量较多者不宜选用，推荐应用度他雄胺。

 

(5)非那雄胺用于雄激素性脱发剂量可减至1mg/d，通常于3mo后见效，并宜连续和坚持应用，如在用药12mo内停药，症状可出现反弹。

 

(6)5ARI与特拉唑嗪合用，可使血浆峰浓度和药时曲线下面积明显增加。与地高辛、华法林和氨茶碱无明显的相互作用。

 

(7)服用5ARI期间在使用血清PSA指标检测前列腺癌时，应提示医师注意考虑，5ARI有可能导致血清PSA下降的因素。