[摘要]目的：阐述二氢吡啶类药的进展和临床应用的历程，评价其疗效与安全性。方式：采用中外文献综述方式。结果：二氢吡啶类钙通道阻滞剂在近年来进展迅猛，已成为治疗心血管 疾病的基本 药物之一，尤在对抗 高血压上效果突出，已被多项应用循证医学方法的临床研究所证实。 [关键词]钙通道阻滞剂；二氢吡啶；进展； 高血压；循证医学；临床评价，钙通道阻滞药(Calcium Channel Blockers，CCB）又称钙拮抗剂(Calcium antagonist)，可选择性地抑制电压依赖性通道而抑制Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。CCB问世30余年来，发展十分迅速， 药物品种已从第1代的3种原始型 药物(维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓)扩展成种类繁多的60余种，成为治疗心、脑血管 疾病药的大家族。 1钙拮抗剂的药理学基础 细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能，是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。但细胞的Ca2+“超载”，可诱发 高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子如Ba 2+、Sr 2+通过。钙通道除开放时所需的去极化程度较高外，还受神经递质的调控，故分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)。近年研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。 CCB 药物繁多，由于具有共同的钙拮抗作用而被归纳在一起，但由于结构、与通道的结合程度、结合部位、选择性和药理效应而有不同的分类方法。依据对通道的选择性，CCB分为选择性和非选择性；同时，按 药物的作用通道部位，将作用于电压调控的的钙通道分为3类，即选择性作用L型通道、选择性作用于其他型通道(T、N、P)和非选择型。 1987年世界卫生组织(WHO)又按结构将CCB分类为二氢吡啶组(Dihydropyridine，1，4 DHP)和非二氢吡啶组；1990年国际 高血压联盟(ISH)和世界卫生组织(WHO)推荐CCB为5个一线降压药之一；依据中国 高血压联盟的统计，目前我国接受 高血压药治疗者中约50％在应用CCB。其中DHP在化学结构上有较大的改造余地，作用研究进展突出，引进品种众多，市场前景广阔，其代表药硝苯地平、尼莫地平在1992～2002年世界畅销药品排序分列第2、5位，在临床应用上也日趋广泛，对心、脑血管疾患和非血管 疾病上均显示了良好的疗效，是近年来发展十分活跃的领域。
2二氢吡啶类通道阻滞剂的进展
2.1药效学进展 (1)降低心脏负荷和心肌代谢：DHP阻滞Ca2+经钙通道内流，使心肌胞浆内游离的Ca2+浓度降低，心肌收缩力相应减弱，心脏作功减少，心肌耗氧相应降低；此外由于扩张血管和降低血压也使心回流减少，后负荷减轻，总体上降低心肌代谢。 (2)松弛血管、支气管和胆道平滑肌：近年研究证实，DHP对由5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)所致的血管收缩也有松弛作用；尤其当冠脉处于收缩状态时，其舒张作用亦明显；对周围血管包括肾、脑、肠系膜、肢体血管也有舒张作用，降低总外周阻力。动物实验显示，硝苯地平对支气管、胃肠道、子宫平滑肌也有松弛作用。 (3)保护脑、肝、肾功能：DHP对肝细胞具有保护作用，能增强肝细胞抗毒能力和阻止肝脏纤维化的发展，国内报道，以四氯化碳诱发急性肝损伤小鼠为模型，试验前后均喂服硝苯地平。结果显示，小鼠急性肝损伤24h，ALT和AST值减少，1wk内降至正常，肝组织损害减轻，1wk后修复，与对照组有显著差异(P＜0.001)。 动物实验表明，尼莫地平还有增加脑血流，预防暂时阻断脑循环后脑缺血性损害和促进神经症状恢复的作用，并减少或防止细胞的死亡。另一试验证实，西尼地平与苯那普利对减少原发性 高血压者的蛋白尿同样有效。 (4)对抗血小板黏附、聚集和释放：多数情况下，血小板活化与胞浆中Ca2+浓度升高有关，国内报道，DHP对血小板黏附、聚集和释放等活化反应有明显的抑制。
(5)抗氧自由基：近年报道，DHP具有抗OFR的作用，能减轻和消除OFR对细胞的损害。另一报道，氨氯地平对脂质过氧化酶有很强的抑制作用，可减少细胞膜氧化损伤，抑制心血管细胞产生细胞因子，阻止TNF-α等引起的细胞凋亡。
(6)对抗动脉粥样硬化：从动粥斑块形成到斑块溃疡、破裂和管腔闭塞的过程中，Ca2+的积聚、钙化逐渐增加和Ca2+作为第二信使在平滑肌细胞的迁移、增殖及在基质成分的形成中起主要的作用。可延缓主动脉平滑肌细胞受刺激所致的移行，加速血循环中LDL?ch 的清除。 2.2 药动学进展 DHP在结构不断衍化和剂型的变革，体现在2个侧面，一是对1～2代产品的释放速度的改进，将普通、短效型改造成缓、控释型，维持血浆稳态浓度，减少给药次数，如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平和非洛地平的缓、控释制剂；此外，增加脂溶性和生物利用度，延长血浆半衰期，改善降压效应峰/谷比值，使降压作用由迅猛趋于平稳，持续时间由短转为长效。 (1)血浆 药物浓度达峰快：除氨氯地平、阿折地平外，所有 药物服后达峰时间均较快，约为0.5～2h。 (2)剂型多样(注射剂、片、胶囊)：可以替代和序贯治疗，短效DHP吸收和体内分布快，起效和排泄迅速，可用于 高血压急症的治疗；长效制剂可用于维持治疗。 (3)肾脏清除率较低：DHP的肾脏清除率低，均＜5％以下，故肾功能不全者多数不需调整剂量；但肝脏受损者或肝血流量减少者，应酌情减量。 (4)较高的亲脂性：如第3代的钙拮抗剂氨氯地平、拉西地平、左氨氯地平、乐卡地平、依福地平的有较高的亲脂性，可长时间地储存于细胞膜质深层和作用位点，作用持久，血浆半衰期延长，在给药次数上减为1日1次。 3 二氢吡啶类钙通道阻滞剂控制血压的评价 (1)抗 高血压和降脂预防心肌梗死试验(ALLHAT) 由美国国立卫生研究院组织北美的623个中心实施，有42418例轻至中度的老年 高血压者入选，上述患者均至少含有1个其他心血管危险因素，随机服用利尿剂-氯噻酮12.5～25mg/d、氨氯地平12.5～25mg/d、赖诺普利10～40mg/d、多沙唑嗪1～8mg/d， 平均随访4.9年。主要终点评价结果，除证实小剂量噻嗪类利尿剂在抗 高血压药联合治疗中必不可少，可作为第一步抗 高血压治疗的首选外，尚证实钙拮抗剂在主要终点与预先设计的各次要终点上及对诱发心肌梗死、肾功能、 癌症和消化道出血等方面的几率并不多于传统的利尿降压药。其在 冠心病死亡、非致死性心肌梗死的发生率的总合在随访中，氯噻酮组为11.5％，赖诺普利组为11.3％，氨氯地平组为11.3％，各组间无显著差异。 ALLHAT结论的实际意义更偏重于DHP的安全性，答复了源于1995年美国心脏学会(AHA)举办的第35届心血管病流行病学和预防研讨会中有关钙拮抗剂的应用前景的争论，解译氨氯地平治疗组发生心力衰竭多于利尿剂的说法。 观察的总终点是不同舒张压的控制对心、脑血管病的影响。试验采用降压药品种和剂量逐步递进的5步治疗，结果显示，92％的 高血压者在治疗期间舒张压降至12.0kPa以下，其中部分人群甚至降至10.6kPa。 国外另一些以双盲、对照临床研究中，首选非洛地平治疗，比较与其他降血压药的疗效，对轻度 高血压者非洛地平治疗作用与阿替洛尔等效，对严重 高血压者，非洛地平与β-受体拮抗剂或利尿剂并用，则具更强的降压作用，比氢氯噻嗪、普萘洛尔、哌唑嗪、肼屈嗪、硝苯地平更有效，有效率(舒张压＜12kPa)为60％～90％，而对照药的有效率为30％～80％。对曾以美托洛尔治疗过的舒张压在14.7～15.3kPa的 高血压者，随机、双盲给予非洛地平缓释片1日10mg，或硝苯地平1次20mg，1日2次，连续8wk。在研究结束时，在剂量间隔末测量血压，即在服用非洛地平24h、硝苯地平12h测量血压，非洛地平降低平均坐位舒张压的作用比硝苯地平显著。另当降压幅度相等时，非洛地平使心脑血管病事件累计发生危险的降低幅度由30％提高至50％，对死亡率的降低更为明显。 (3) 高血压理想治疗-中国试验(HOT-CHINA) 国内遴选53040例 高血压者进行模拟HOT的为期10wk的试验。第1步给予非洛地平缓释片(波依定)5mg/d；第2步在非洛地平5mg/d的基础上，联合美他洛尔(倍他洛克)1次25mg，1日2次；第3步非洛地平10mg/d，联合美他洛尔1次25mg，1日2次或低剂量的血管紧张素酶转换抑制剂(ACEI)；第4步非洛地平缓释片10mg/d，联合美他洛尔1次50mg，1日2次或高剂量ACEI；第5步在前4步的基础上，联合服用氢氯噻嗪12.5～25mg/d。降压治疗目标为18.7/12.0kPa (140/90mmHg)。结果血压平均由22.0/13.2kPa(164.8/99.3mmHg)降至 17.0/11.8kPa(133.6/88.9mmHg)，在第10wk时血压达标率为79.2％，在实际完成治疗人群中的达标率为87.0％。显示非洛地平缓释片降压作用强，降压达标准率高，同时提示83.4％的人群血压达标仅需2种降压药的联合治疗。 旨在比较CCB的非洛地平和伊拉地平、ACEI的依那普利和赖诺普利、利尿剂和β-受体拮抗剂为首选的3种治疗方案对老年 高血压者长期预后的影响。结果表明，治疗后全病因和死亡率较低，当降压幅度相等时，3组患者的心脑血管事件累计发生率无明显的统计学差异。但以CCB为首选的治疗方案有相对较低的失访率和较高的治疗坚持率。 (5)硝苯地平控释片介入 高血压治疗研究(INSIGHT) 在高危的 高血压者(BP＞20.0/13.6kPa )中，比较以硝苯地平控释片与利尿剂(氢氯噻嗪联合应用阿米洛利)为首选的长期降压效果。结果在血压获得长期的理想控制之下(平均18.4/10.9kPa)，心血管事件的危险均降低50％。 (6)前瞻性降压研究Meta分析(BPLT) 由国际 高血压联盟(ISH)于1995年设计，共入选30项当时正在进行的随机、具规模的临床研究，患者总数近30万，一级终点包括总死亡率、心血管病死亡率、心血管事件(脑卒中、心力衰竭、心肌梗死、死亡)等。2002年进行了第一轮分析，所入选的15项临床研究，从降压药与安慰剂比较、不同降压目标值比较、不同降压药比较等3个角度进行分析。长效CCB和ACEI与安慰剂比较，所致的心血管事件(CVD)的相对危险(RR)分别为0.72(0.59～0.87)或0.79(0.73～0.86)；积极治疗达到较好血压控制目标的RR为0.85(0.76～0.96)。CCB与利尿剂或β-受体拮抗剂比较，ACEI与CCB比较，CVD的RR分别为1.02(0.95～1.1)，0.92(0.83～1.01)。 (7)降压单盲试验(Syst-CHINA) 在中国进行的一项多中心、单盲、对照的研究中，2394例老年单纯收缩期 高血压者口服尼群地平10～40mg/d，连续2年。结果治疗组脑卒中的发生率较对照组减少，每治疗1000例，可减少发生脑卒中事件16例，减少死亡23例。 (8)乐卡地平的降压试验 一项随机、双盲、对照的临床研究，轻、中度 高血压患者口服乐卡地平10或20mg/d ，能有效地降低血压，舒张压降至12.0kpa以下或较基线降低1.3kpa的比例分别为50％～66％、86％。轻、中度 高血压者口服乐卡地平10mg/d，连续4wk以上的疗效至少与服用阿替洛尔50mg/d，康德沙坦16mg/d、卡托普利25mg/d、依那普利20mg/d、厄贝沙坦150mg/d、氢氯噻嗪12.5mg/d相当。 国内近期采用多中心、随机、双盲、对照的临床研究，240例轻至中度 高血压者按1：1比例随机服用乐卡地平10mg/d或氨氯地平5mg/d，若4～6wk后舒张压大于11.3kpa以上者则增量为乐卡地平20mg/d或氨氯地平10mg/d，连续8wk。结果乐卡地平组血压下降幅度为2.3/1.59kpa，氨氯地平组为2.42/1.65kpa，总有效率分别为73.4％和77.3％，与国外的相关研究结果近似。但1日用药的降压峰谷比值，收缩压为56％和舒张压为51％， 低于国外的文献报道的峰-谷比值70％和80％。 (9)西尼地平降压试验 国内采用多中心、双盲、对照的临床，研究国产西尼地平与氨氯地平对233例轻中度 高血压者的降压疗效及不良反应。连续治疗8wk后，西尼地平组平均的坐位收缩压(SBP)和舒张压(DSP)下降幅度为16.2 mmHg和12.7mmHg，氨氯地平组下降23.1mmHg和15.1mmHg；两组总有效率分别为76.6％和87.7％，与治疗前比有显著差异(P＜0.01)。两组不良反应发生率为16.7％和12.9％，长期服用西尼地平有良好的耐受性，对心率、血糖和血脂肪曲明显影响，与国外报道一致。 4二氢吡啶类钙通道阻滞剂的合理应用 (1)对 高血压者须实施长期、有效血压控制，每日维持用药降压至目标水平，合理和科学地宣传，提高治疗的依从性和安全性。 (2)提倡联合用药，HOT(钙拮抗剂+ACEI或β-受体拮抗剂+利尿剂)方案适合人群广泛，依从性高，不良反应和停药率低，临床可操作性强。使血压控制在18.4/11.0kPa(138/83mmHg)以下，对合并 糖尿病者控制在17.2/10.7kPa(130/80mmHg)，对尿蛋白＞1g/d者控制在16.7/10.0kPa(125/75mmHg)以下。 (3)提倡个体化给药，对个体患者的合并症、疗效、不良反应宜作具体分析。对老年人收缩压较高者或伴浮肿者，应选用利尿剂或吲达帕胺；对老年人舒张压较高者或伴有心率偏快者，应选用β受体拮抗剂；对老年人收缩压和舒张压均较高者或脉压差较大者，应选用CCB；对 高血压伴有心肌肥厚、心力衰竭、 高血压肾病者应选用ACEI ；对老年人伴 糖尿病、高脂血症者，应选用α-受体拮抗剂，此类药不会引起血脂增高，且对老年前列腺肥大者尚有治疗作用。对新诊断的轻中度 高血压者，初始治疗宜选利尿剂或β－受体拮抗剂。 (4)对 高血压合并肾损伤、 糖尿病者宜首选DHP和ACEI作为一线治疗药，国外综合60岁 高血压合并 糖尿病者的治疗资料，对照血压＜18.7/12.0kPa 与＜17.3/11.3kPa，进行成本效果分析，发现应用DHP使更低血压组的治疗药费用虽每年增加414美元，但在处理脑卒中、心肌梗死、心力衰竭等并发症的费用却减少，而获得生命年的分别较一般控制血压组多出0.33和0.5年。 (5)尽量应用长效的或DHP缓、控释制剂，初始剂量要小，停药时宜渐减量。同时谨慎地使用硝苯地平，特别是在大剂量时；慎用硝苯地平于急性心肌梗死和心功不全，尤其不能与洋地黄、β受体拮抗剂并用。 (6)DHP的毒性与其作用直接相关，过度地抑制钙内流可引起心脏抑制，包括心搏停止、心动过缓、房室传导阻滞；对同时接受β-受体拮抗剂者的反应更敏感。 (7)DHP主要经肝酶CYP3A4代谢，与常经同功酶代谢的伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、西米替丁等药不宜同时应用；反之，利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、乙醇等酶诱导剂，可使肝酶活性增强，使DHP的疗效降低。 (8)DHP的剂型决定其是否受食物的影响，硝苯地平片剂或胶囊剂的血浆峰浓度可因食物的摄入尔降低，但食物可使其缓释制剂的生物利用度增加28％～31％；葡萄汁可抑制非洛地平的肝脏首过效应，使其生物利用度提高2.84 倍。
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